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中华结直肠疾病电子杂志

中华结直肠疾病电子杂志 ›› 2024, Vol. 13 ›› Issue (01) : 54 -62. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2024.01.009

论著

肌苷联合免疫检查点抑制剂在转移性结直肠癌患者中的临床疗效观察
赵海清1, 张威1, 李琴1,†()   
  1. 1. 100050　首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤内科
  • 收稿日期:2024-01-12 出版日期:2024-02-25
  • 通信作者: 李琴

Clinical efficacy of inosine combined with immune checkpoint inhibitor in patients with metastatic colorectal cancer

Haiqing Zhao1, Wei Zhang1, Qin Li1,†()   

  1. 1. Department of Oncology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China
  • Received:2024-01-12 Published:2024-02-25
  • Corresponding author: Qin Li
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引用本文：

赵海清, 张威, 李琴. 肌苷联合免疫检查点抑制剂在转移性结直肠癌患者中的临床疗效观察[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(01): 54-62.

Haiqing Zhao, Wei Zhang, Qin Li. Clinical efficacy of inosine combined with immune checkpoint inhibitor in patients with metastatic colorectal cancer[J]. Chinese Journal of Colorectal Diseases(Electronic Edition), 2024, 13(01): 54-62.

目的

评估临床应用中肌苷是否可以增强转移性结直肠癌中免疫治疗的疗效。

方法

回顾2020年12月至2023年1月在首都医科大学附属北京友谊医院就诊且治疗方案为呋喹替尼/瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗的微卫星稳定型/无错配修复缺陷（MSS/pMMR）的转移性结直肠癌患者的资料，根据是否合并应用肌苷，将患者分为肌苷组和非肌苷组。主要观察终点为客观缓解率（ORR），次要观察终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）。

结果

共纳入患者36例，肌苷组18例，非肌苷组18例，肌苷组中位PFS 3.10个月（95%CI：2.823~3.377），非肌苷组中位PFS 2.00个月（95%CI：1.030~2.970），两组比较差异具有统计学意义（χ2=4.539，P=0.033；HR=0.49，95%CI：0.246~0.965）；肌苷组中位OS 17.47个月（95%CI：3.046~31.887），非肌苷组中位OS11.23个月（95%CI：8.889~13.577），两组比较差异具有统计学意义（χ2=10.025，P=0.002；HR=0.27，95%CI：0.111~0.638）。肌苷组ORR和DCR较非肌苷组有升高趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。在亚组分析中，<65岁组中，肌苷组中位OS延长7.24个月，DCR提高50.0%；≥65岁组中，肌苷组中位PFS延长2.33个月，中位OS延长8.13个月；在血小板/淋巴细胞比值（PLR）<229组中，肌苷组中位OS延长10.87个月；在PLR≥229组中，肌苷组中位PFS延长2.03个月，中位OS延长3.77个月；差异均有统计学意义（P<0.05）。

结论

本试验中肌苷组较非肌苷组中位PFS和OS均有延长，肌苷可以增强微卫星稳定型/无错配修复缺陷的转移性结直肠癌免疫治疗效果。

关键词: 结直肠肿瘤, 肌苷, 免疫检查点抑制剂, 微卫星稳定, 血小板/淋巴细胞比值
Objective

To evaluate whether inosine can enhance the efficacy of immunotherapy in metastatic colorectal cancer in clinical treatment.

Methods

This study reviewed the data of patients with microsatellite-stabilized/proficient mismatch repair with metastatic colorectal cancer who were seen at Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University from December 2020 to January 2023 and whose treatment regimen was fruquintinib/regorafenib +camrelizumab for injection. Patients were categorized into the inosine and the non-inosine groups according to whether they were combined with the application of inosine or not. The primary observational endpoint was objective response rate (ORR), and the secondary observational endpoints were overall survival (OS)and progression-free survival (PFS), and disease control rate (DCR).

Results

A total of 36 patients were included, eighteen in the inosine group and eighteen in the non-inosine group. The median PFS in the inosine group was 3.10 months (95%CI: 2.823~3.377), and was 2.00 months (95%CI: 1.030~2.970) in the non-inosine group, there were significant differences between the two groups(χ2=4.539, P=0.033; HR=0.49, 95%CI: 0.246~0.965); the median OS was 17.47 months (95%CI: 3.046~31.887) in the inosine group, and was 11.23 months (95%CI:8.889~13.577)in the non-inosine group, there were significant differences between the two groups (χ2=10.025, P=0.002; HR=0.27, 95%CI: 0.111~0.638). The ORR and the DCR tended to be higher in the inosine group than in the non-inosine group, but with no statistical difference(P>0.05).In the subgroup analysis, in the <65-year-old group, the median OS in the inosine group was prolonged by 7.24 months, and the DCR was increased 50.0% in the inosine group; in the ≥65-year-old group, the median PFS in the inosine group was prolonged by 2.33 months, and the median OS in the inosine group was prolonged by 8.13 months; in the group with a platelet-to-lymphocyte ratio(PLR) <229, the median OS in the inosine group was prolonged by 10.87 months; in the group with a PLR ≥229, the median PFS in the inosine group was prolonged by 2.03 months and the median OS was prolonged by 3.77 months; the differences were statistically significant (P<0.05).

Conclusions

The median PFS and OS were prolonged in the inosine group compared with the non-inosine group in this trial, and inosine could enhance the immune checkpoint inhibitor effect of microsatellite stability/proficient mismatch repair metastatic colorectal cancer.

Key words: Colorectal neoplasms, Inosine, Immune checkpoint inhibitor, Microsatellite stability, Platelet-to-lymphocyte ratio(PLR)
表1 两组患者基本资料比较[例（%）]
指标 肌苷组（n=18） 非肌苷组（n=18） χ2值 P值
年龄（岁）       0.315*
<65 8（44.4） 12（66.7）    
≥65 10（55.6） 6（33.3）    
ECOG评分       0.486*
1 18（100） 16（88.9）    
≥2 0（0） 2（11.1）    
性别       0.733*
男 6（33.3） 8（44.4）    
女 12（66.7） 10（55.6）    
吸烟状态       1.000*
吸烟 6（33.3） 6（33.3）    
未吸烟 12（66.7） 12（66.7）    
饮酒状态       0.733*
饮酒 6（33.3） 8（44.4）    
未饮酒 12（66.7） 10（55.6）    
方案       0.289*
呋喹替尼+卡瑞利珠单抗 10（55.6） 14（77.8）    
瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗 8（44.4） 4（22.2）    
化疗线数       0.289*
三线 14（77.8） 10（55.6）    
四线及以上 4（22.2） 8（44.4）    
转移部位        
肝 14（77.8） 14（77.8）   1.000*
淋巴结 10（55.6） 10（55.6）   1.000*
骨 4（22.2） 2（11.1）   0.658*
肺 6（33.3） 12（66.7）   0.094*
腹膜 8（44.4） 6（33.3）   0.733*
肿瘤部位     0.745 0.780
直肠 6（33.3） 4（22.2）    
左半结肠 6（33.3） 6（33.3）    
右半结肠 6（33.3） 8（44.4）    
远处转移数     4.191 0.166
远处转移部位=1 8（44.4） 4（22.2）    
远处转移部位=2 6（33.3） 4（22.2）    
远处转移部位≥3 4（22.2） 10（55.6）    
表2 肌苷与非肌苷组疗效指标对比[例（%）]
指标 肌苷组（n=18） 非肌苷组（n=18） χ2值 P值
CR 0（0） 0（0）    
PR 4（22.2） 2（11.1）    
SD 12（66.7） 8（44.4）    
PD 2（11.1） 8（44.4）    
ORR 4（22.2） 2（11.1）   0.658*
DCR 16（88.9） 10（62.5）   0.060*
PFS        
事件数 18（100） 18（100）    
mPFS（月，95%CI） 3.10（2.823~3.377） 2.00（1.030~2.970） 4.539 0.033
OS        
事件数 14（77.8） 16（88.9）    
mOS（月，95%CI） 17.47（3.046~31.887） 11.23（8.889~13.577） 10.025 0.002
图1 Kaplan-Meier法绘制的肌苷组和非肌苷组生存曲线图。1A：PFS，1B：OS
图2 Kaplan-Meier法绘制生存曲线图。年龄<65岁组肌苷组和非肌苷组生存曲线图，2A：PFS，2B：OS；年龄≥65岁组肌苷组和非肌苷组生存曲线图，2C：PFS，2D：OS
表3 <65岁和≥65岁组肌苷组与非肌苷组疗效指标对比
  <65（岁） χ2值 P值 ≥65（岁） χ2值 P值
肌苷组（n=8） 非肌苷组（n=12） 肌苷组（n=10） 非肌苷组（n=6）
CR 0（0） 0（0）     0（0） 0（0）    
PR 0（0） 2（16.7）     2（20） 0（0）    
SD 8（100） 4（33.3）     4（40） 4（66.7）    
PD 0（0） 6（50.0）     4（40） 2（33.3）    
ORR 0（0） 2（16.7）   0.495* 2（20） 0（0）   0.500*
DCR 8（100） 6（50.0）   0.042* 6（60） 4（66.7）   1.000*
PFS                
事件数 8（100） 12（100）     10（100） 6（100）    
mPFS（月，95%CI） 2.57（1.832~3.301） 2.10（1.308~2.892） 0.016 0.899 3.50（2.880~4.120） 1.17（0.767~1.567） 11.344 0.001
OS                
事件数 6（75） 10（83.3）     8（80） 6（100）    
mOS（月，95%CI） 18.47（6.886~30.047） 11.23（8.496~13.971） 9.635 0.002 10.33（9.710~10.950） 2.20（0.960~3.440） 3.860 0.049
图3 Kaplan-Meier法绘制生存曲线图。PLR<229组肌苷组和非肌苷组生存曲线图，3A：PFS，3B：OS；PLR≥229组肌苷组和非肌苷组生存曲线图，3C：PFS，3D：OS
表4 PLR<229和PLR≥229组肌苷组与非肌苷组疗效指标对比
  PLR<229 χ2值 P值 PLR≥229 χ2值 P值
肌苷组（n=12） 非肌苷组（n=14） 肌苷组（n=6） 非肌苷组（n=4）
CR 0（0） 0（0）     0（0） 0（0）    
PR 2（16.7） 2（14.3）     2（33.3） 0（0）    
SD 8（66.7） 4（28.6）     4（66.7） 4（100）    
PD 2（16.7） 8（57.1）     0（0） 0（0）    
ORR 2（16.7） 2（14.3）   1.000* 2（33.3） 0（0）   0.467*
DCR 10（83.3） 6（42.9）   0.051* 6（100） 4（100）    
PFS                
事件数（%） 12（100） 14（100）     6（100） 4（100）    
mPFS（月，95%CI） 3.10（2.933~3.267） 2.00（1.144~2.856） 2.237 0.135 3.50（1.304~5.696） 1.47（9.171~20.829） 3.907 0.048
OS                
事件数（%） 8（66.7） 12（85.7）     6（100） 4（100）    
mOS（月，95%CI） 23.10（12.577~33.623） 12.23（10.594~13.872） 9.123 0.003 14.33（9.206~11.127） 10.56（0.000~10.844） 3.907 0.048
表5 两组所有不良反应汇总[例（%）]
不良反应 肌苷组（n=18） 非肌苷组（n=18）
所有级别 3~4级 所有级别 3~4级
白细胞下降 4（22.2） 0（0） 2（11.1） 0（0）
中性粒细胞下降 4（22.2） 0（0） 2（11.1） 0（0）
血小板下降 2（11.1） 0（0） 4（22.2） 2（11.1）
谷丙转氨酶升高 2（11.1） 2（11.1） 4（22.2） 2（11.1）
谷草转氨酶升高 2（11.1） 2（11.1） 4（22.2） 2（11.1）
高血压 8（44.4） 0（0） 10（55.6） 0（0）
鼻出血 2（11.1） 0（0） 2（11.1） 0（0）
蛋白尿 6（33.3） 0（0） 6（33.3） 0（0）
皮疹 5（27.8） 0（0） 4（22.2） 0（0）
甲状腺功能减退 2（11.1） 0（0） 3（16.7） 0（0）
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