MMR与PD-L1在Ⅱ期术后结直肠癌中的差异性表达

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2018.06.011

目的

探讨错配修复基因（MMR）和细胞程序性死亡配体1（PD-L1）在Ⅱ期结直肠癌（CRC）组织中的一致性及差异性。

方法

选取2016年1月到2017年10月接受手术治疗的Ⅱ期CRC患者50例，免疫组化法检测术后病理组织标本中4种MMR蛋白：MutL同源蛋白1（MLH1）、Muts同源蛋白2（MSH2）、Muts同源蛋白6（MSH6）、减数分裂后分离蛋白2（PMS2）和PD-L1的表达，并分析二者的相关性。

结果

结直肠癌组织中MMR缺失（dMMR）率和PD-L1的阳性率分别为32%（16/50）和38%（19/50），dMMR和PD-L1双阳性的患者为20%（10/50）；dMMR患者中PD-L1的阳性率高于错配修复功能完整患者，62.5%（10/16）vs 26.5%（9/34），差异具有统计学意义（χ²=5.995，P=0.027），PD-L1的表达与MLH1和MSH2表达缺失有关（P=0.024和0.049）；PD-L1阳性患者（n=19）中dMMR与错配修复功能完整的发生率差异无统计学意义，52.6% vs 47.4%。

结论

PD-L1蛋白与dMMR存在差异性表达，在使用靶向药物治疗前，应综合考虑两种生物标志物的表达情况更精准地筛选患者。

关键词: 结直肠肿瘤, 分子靶向治疗, 错配修复, PD-L1, 免疫组化

Objective

To investigate the difference and consistency between MMR and PD-L1 in stage Ⅱ colorectal cancer (CRC).

Methods

A total of fifty patients performed operation from January 2016 to October 2017 and diagnosed as stageⅡCRC were enrolled in the study. The expression of MMR (MutL homolog 1 (MLH1)、MutS homolog 2 (MSH2)、MutS homolog 6 (MSH6)、Postmeiotic segregation increased 2 (PMS2) and PD-L1 were detected by immunohistochemistry, and the association between MMR and PD-L1 were analyzed.

Results

The rate of dMMR and of PD-L1 positive cases was 32% (16/50) and 39% (19/50) in total CRC specimens. 20% (10/50) positive PD-L1 patients had dMMR tumors. The expression of PD-L1 was higher in the dMMR group than in the pMMR group, the difference between the two groups was statistically significant [62.5% (10/16) vs 26.5% (9/34), χ2=5.995, P=0.027]. The expression of PD-L1 was associated with MLH1 and MSH2 loss (P=0.024 and 0.049); No different trend between expression rate of dMMR and proficient mismatch repair (52.6%, 10/19 vs 47.4%, 9/19) in positive PD-L1 stage Ⅱ CRC.

Conclusion

PD-L1 showed the difference expression in dMMR CRC tumor, it was implied that we need to take both dMMR and PD-L1 factors into consideration to screen suitable patients before targeting therapy.

Key words: Colorectal neoplasms, Molecular targeted therapy, MMR, PD-L1, Immunohistochemistry

图1 免疫组织化学检测MMR蛋白在结直肠癌组织中的表达。分别于200倍和400倍镜下拍照

图2 免疫组织化学检测PD-L1蛋白在结直肠癌组织中的表达。2A：PD-L1在结直肠癌组织中阳性表达；2B：PD-L1在结直肠癌组织中阴性表达；2C：PD-L1在肺癌组织中高表达（阳性对照）；分别于200倍和400倍镜下拍照

表1 PD-L1表达与Ⅱ期结直肠癌患者临床病理特征的关系

?		例数	PD-L1表达（例数，%）		χ²值	P值
?		例数	阴性	阳性	χ²值	P值
性别		?	?	?	0.184	0.665
?	男性	27	16（59.3）	11（40.7）	?	?
?	女性	23	15（65.2）	8（34.8）	?	?
年龄		?	?	?	4.160	0.041
?	≥60岁	25	12（48.0）	13（52.0）	?	?
?	<60岁	25	19（76.0）	6（24.0）	?	?
肿瘤部位		?	?	?	0.195	0.659
?	结肠癌	36	23（63.9）	13（36.1）	?	?
?	直肠癌	14	8（57.1）	6（42.9）	?	?
PS评分		?	?	?	3.439	0.179
?	0分	11	9（81.8）	2（18.2）	?	?
?	1分	24	12（50.0）	12（50.0）	?	?
?	≥2分	15	10（66.7）	5（33.3）	?	?
浸润深度		?	?	?	0.195	0.659
?	T1-3	31	23（74.2）	8（25.8）	?	?
?	T4	19	13（68.4）	6（31.6）	?	?
分化程度		?	?	?	0.455	0.500
?	低分化	16	11（68.8）	5（31.2）	?	?
?	中/高分化	34	20（58.8）	14（41.1）	?	?

表1 PD-L1表达与Ⅱ期结直肠癌患者临床病理特征的关系

?		例数	PD-L1表达（例数，%）		χ²值	P值
?		例数	阴性	阳性	χ²值	P值
性别		?	?	?	0.184	0.665
?	男性	27	16（59.3）	11（40.7）	?	?
?	女性	23	15（65.2）	8（34.8）	?	?
年龄		?	?	?	4.160	0.041
?	≥60岁	25	12（48.0）	13（52.0）	?	?
?	<60岁	25	19（76.0）	6（24.0）	?	?
肿瘤部位		?	?	?	0.195	0.659
?	结肠癌	36	23（63.9）	13（36.1）	?	?
?	直肠癌	14	8（57.1）	6（42.9）	?	?
PS评分		?	?	?	3.439	0.179
?	0分	11	9（81.8）	2（18.2）	?	?
?	1分	24	12（50.0）	12（50.0）	?	?
?	≥2分	15	10（66.7）	5（33.3）	?	?
浸润深度		?	?	?	0.195	0.659
?	T1-3	31	23（74.2）	8（25.8）	?	?
?	T4	19	13（68.4）	6（31.6）	?	?
分化程度		?	?	?	0.455	0.500
?	低分化	16	11（68.8）	5（31.2）	?	?
?	中/高分化	34	20（58.8）	14（41.1）	?	?

表2 PD-L1在MMR蛋白中的表达情况

?		例数	PD-L1表达（例，%）		P值^*
?		例数	阴性	阳性	P值^*
MLH1		?	?	?	0.024
?	阴性	6	1（16.7）	5（83.3）	?
?	阳性	44	30（68.2）	14（31.8）	?
MSH2		?	?	?	0.049
?	阴性	3	0（0.0）	3（100）	?
?	阳性	47	31（66.0）	16（34.0）	?
MSH6		?	?	?	0.459
?	阴性	8	4（50）	4（50）	?
?	阳性	42	27（64.3）	15（35.7）	?
PMS2		?	?	?	0.496
?	阴性	12	6（50）	6（50）	?
?	阳性	38	25（65.8）	13（34.2）	?
MMR		?	?	?	0.027
?	dMMR	16	6（37.5）	10（62.5）	?
?	pMMR	34	25（73.5）	9（26.5）	?

表2 PD-L1在MMR蛋白中的表达情况

?		例数	PD-L1表达（例，%）		P值^*
?		例数	阴性	阳性	P值^*
MLH1		?	?	?	0.024
?	阴性	6	1（16.7）	5（83.3）	?
?	阳性	44	30（68.2）	14（31.8）	?
MSH2		?	?	?	0.049
?	阴性	3	0（0.0）	3（100）	?
?	阳性	47	31（66.0）	16（34.0）	?
MSH6		?	?	?	0.459
?	阴性	8	4（50）	4（50）	?
?	阳性	42	27（64.3）	15（35.7）	?
PMS2		?	?	?	0.496
?	阴性	12	6（50）	6（50）	?
?	阳性	38	25（65.8）	13（34.2）	?
MMR		?	?	?	0.027
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?	pMMR	34	25（73.5）	9（26.5）	?

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Differential expression of MMR and PD-L1 protein in stage II colorectal cancer

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