进展期结直肠癌患者根治术后行预防性腹腔热灌注化疗的安全性评价

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2021.06.005

目的

本研究旨在探讨进展期结直肠癌患者根治术后行腹腔内灌注化疗（HIPEC）预防腹膜转移的围手术期安全性。

方法

本研究回顾性分析了2020年1月至2021年2月于华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科123例行根治手术+HIPEC治疗的局部进展期结直肠癌患者的病例资料。并按美国卫生及公共卫生部公布的常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0）对进展期结直肠癌患者围手术期安全性进行评价。通过logistics模型分析局部进展期结直肠癌患者不良事件发生的独立危险因素。

结果

123例患者均行根治术+HIPEC。共有45例（36.6%）进展期结直肠癌患者术后发生2级及以上不良事件。患者术后平均住院时间为（11.7±4.30）天。对行1~3次HIPEC患者的不良事件发生率进行差异分析结果表明Ⅱ度骨髓抑制发生率差异有统计学意义（χ²=7.303，P=0.012）。经过单因素及多因素logistics分析，结果表明女性（OR=3.280，95%CI：1.355~7.939，P=0.007）是局部进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC治疗的不良事件发生的独立危险因素，18.5 kg/m²≤BMI≤24.0 kg/m²（OR=0.155，95%CI：0.041~0.587；P=0.011）则属于独立保护因素。

结论

进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC并没有显著增加常见术后并发症的发生率，但围手术期行3次HIPEC的进展期结直肠癌患者Ⅱ度骨髓抑制显著高于行1次或2次。同时，临床医师应密切关注女性或BMI过低（或过高）的进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC治疗时的不良事件发生率。

关键词: 结直肠肿瘤, 腹腔内灌注化疗, 进展期, 安全性

Objective

This study aimed to explore the perioperative safety of radical resection combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment and prevention of peritoneal metastasis in patients with advanced colorectal cancer.

Methods

This study retrospectively analyzed 123 patients with radical surgery + HIPEC locally advanced colorectal cancer in the Department of Gastrointestinal Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology from January 2020 to February 2021. The perioperative safety of patients with advanced colorectal cancer was evaluated according to common terminology criteria for adverse events (CTCAE 5.0) published by the US Department of Public Health. We analyzed the independent risk factors of adverse events in patients with locally advanced colorectal cancer through the logistics model.

Results

All 123 patients underwent radical resection + HIPEC treatment. A total of 45 cases (36.6%) of advanced colorectal cancer patients had adverse events of grade 2 and above after surgery. The average postoperative hospital stay was (11.7±4.30) days. The difference analysis of the incidence of adverse events in patients undergoing 1~3 times of HIPEC showed that there was a significant difference in the incidence of gradeⅡbone marrow suppression (χ²=7.303, P=0.012). Univariate and multivariate logistics analysis showed that women (OR=3.280, 95%CI: 1.355~7.939, P=0.007) was an independent risk factor for adverse events in locally advanced colorectal cancer patients treated with HIPEC after radical surgery, while 18.5 kg/m²≤BMI≤24.0 kg/m² was an independent protective factor (OR=0.155, 95%CI: 0.041~0.587, P=0.011).

Conclusion

Radical surgery combined with HIPEC in the treatment of advanced colorectal cancer patients did not significantly increase the incidence of common postoperative complications. However, the second-degree myelosuppression of advanced colorectal cancer patients who received 3 times of HIPEC during the perioperative period was significantly higher than that of 1~2 times. Meanwhile, clinicians should pay close attention to the incidence of adverse events in women or advanced colorectal cancer patients with low (or high) BMI undergoing radical resection combined with HIPEC treatment.

Key words: Colorectal neoplasms, Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, Advanced, Safety

图1 研究队列

表1 不良事件评价（CTCAE v5.0）分级标准^［11］

分级	描述
1	轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。
2	中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限^*。
3	严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限^**。
4	危及生命；需要紧急治疗。
5	与AE相关的死亡。

表1 不良事件评价（CTCAE v5.0）分级标准^［11］

分级	描述
1	轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。
2	中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限^*。
3	严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限^**。
4	危及生命；需要紧急治疗。
5	与AE相关的死亡。

表2 123例局部进展期结直肠癌患者临床病理特征表［例（%）］

临床病理特征	例数（n=123）
年龄（岁）
≤60	67（54.5）
＞60	56（45.5）
性别
男	71（57.7）
女	52（42.3）
BMI（kg/m²）
＜18.5	37（30.1）
18.5~24	24（19.5）
＞24	62（50.4）
查尔森合并症指数
0	92（74.8）
1	24（19.5）
2	6（4.9）
≥3	1（0.8）
手术方式
腹腔镜	118（95.9）
开腹	5（4.1）
ASA分级
1	24（19.5）
2	84（68.3）
3	11（8.9）
4	4（3.3）
肿瘤部位
左半结肠	35（28.5）
右半结肠	47（38.2）
直肠	41（33.3）
肿瘤大小（cm）
≤5	67（54.5）
＞5	56（45.5）
肿瘤分化程度
未分化（或低分化）	33（26.8）
中分化（或高分化）	90（73.2）
手术切缘
阴性	118（95.9）
阳性	5（4.1）
神经侵犯
否	85（69.1）
是	38（30.9）
脉管侵犯
否	96（78.0）
是	27（22.0）
淋巴转移（AJCC 8th TNM分期）
N0	71（57.7）
N1a	6（4.9）
N1b	20（15.8）
N1c	2（1.1）
N2a	10（8.1）
N2b	14（11.4）
浸润程度（AJCC 8th TNM分期）
T3	70（56.9）
T4a	47（38.2）
T4b	6（4.9）
MMR阳性
否	107（87.0）
是	16（13.0）

表2 123例局部进展期结直肠癌患者临床病理特征表［例（%）］

临床病理特征	例数（n=123）
年龄（岁）
≤60	67（54.5）
＞60	56（45.5）
性别
男	71（57.7）
女	52（42.3）
BMI（kg/m²）
＜18.5	37（30.1）
18.5~24	24（19.5）
＞24	62（50.4）
查尔森合并症指数
0	92（74.8）
1	24（19.5）
2	6（4.9）
≥3	1（0.8）
手术方式
腹腔镜	118（95.9）
开腹	5（4.1）
ASA分级
1	24（19.5）
2	84（68.3）
3	11（8.9）
4	4（3.3）
肿瘤部位
左半结肠	35（28.5）
右半结肠	47（38.2）
直肠	41（33.3）
肿瘤大小（cm）
≤5	67（54.5）
＞5	56（45.5）
肿瘤分化程度
未分化（或低分化）	33（26.8）
中分化（或高分化）	90（73.2）
手术切缘
阴性	118（95.9）
阳性	5（4.1）
神经侵犯
否	85（69.1）
是	38（30.9）
脉管侵犯
否	96（78.0）
是	27（22.0）
淋巴转移（AJCC 8th TNM分期）
N0	71（57.7）
N1a	6（4.9）
N1b	20（15.8）
N1c	2（1.1）
N2a	10（8.1）
N2b	14（11.4）
浸润程度（AJCC 8th TNM分期）
T3	70（56.9）
T4a	47（38.2）
T4b	6（4.9）
MMR阳性
否	107（87.0）
是	16（13.0）

图2 123例局部进展期结直肠癌患者术后住院时间直方图

表3 123例局部进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC治疗围手术期不良事件统计表［例（%）］

围手术期不良事件	HIPEC次数=1	HIPEC次数=2	HIPEC次数=3	统计值（χ²）	P值
围手术期不良事件	n=59	n=55	n=9	统计值（χ²）	P值
低白蛋白血症	8（13.6）	9（16.4）	2（22.2）	0.513	0.774
Ⅱ度骨髓抑制	0（0.0）	1（1.8）	2（22.2）	7.303	0.012
创口并发症	3（5.1）	5（9.1）	1（11.1）	0.88	0.644
腹腔感染	0（0.0）	1（1.8）	0（0.0）	1.246	0.536
肺感染	3（5.1）	0（0.0）	0（0.0）	3.336	0.189
贫血	12（20.3）	8（14.5）	3（33.3）	1.996	0.369
术后出血	3（5.1）	1（1.8）	0（0.0）	1.292	0.524
吻合口漏	0（0.0）	2（3.6）	0（0.0）	2.514	0.285
肠梗阻	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）	0.000	1.000
胸腔积液	0（0.0）	1（1.8）	0（0.0）	1.246	0.536
腹胀	2（3.4）	0（0.0）	0（0.0）	2.205	0.332
肝功能受损	1（1.7）	1（1.8）	0（0.0）	0.163	0.922

表3 123例局部进展期结直肠癌患者根治术后行HIPEC治疗围手术期不良事件统计表［例（%）］

围手术期不良事件	HIPEC次数=1	HIPEC次数=2	HIPEC次数=3	统计值（χ²）	P值
围手术期不良事件	n=59	n=55	n=9	统计值（χ²）	P值
低白蛋白血症	8（13.6）	9（16.4）	2（22.2）	0.513	0.774
Ⅱ度骨髓抑制	0（0.0）	1（1.8）	2（22.2）	7.303	0.012
创口并发症	3（5.1）	5（9.1）	1（11.1）	0.88	0.644
腹腔感染	0（0.0）	1（1.8）	0（0.0）	1.246	0.536
肺感染	3（5.1）	0（0.0）	0（0.0）	3.336	0.189
贫血	12（20.3）	8（14.5）	3（33.3）	1.996	0.369
术后出血	3（5.1）	1（1.8）	0（0.0）	1.292	0.524
吻合口漏	0（0.0）	2（3.6）	0（0.0）	2.514	0.285
肠梗阻	0（0.0）	0（0.0）	0（0.0）	0.000	1.000
胸腔积液	0（0.0）	1（1.8）	0（0.0）	1.246	0.536
腹胀	2（3.4）	0（0.0）	0（0.0）	2.205	0.332
肝功能受损	1（1.7）	1（1.8）	0（0.0）	0.163	0.922

表4 123例局部进展期结直肠癌患者围手术期不良事件logistics分析

临床病理特征	单因素分析
临床病理特征	OR（95%CI）	P值	OR（95%CI）	P值
年龄（岁）		0.309
≤60	1
＞60	0.685（0.331~1.420）
性别		0.012		0.007
男	1		1
女	2.598（1.238~5.456）		3.280（1.355~7.939）
BMI（kg/m²）		0.032		0.011
＜18.5	1		1
18.5~24	0.189（0.054~0.663）		0.155（0.041~0.587）
＞24	0.731（0.323~1.655）		1.090（0.437~2.720）
查尔森合并症指数		0.416
0	1
1	2.113（0.851~5.244）
2	1.788（0.341~9.366）
≥3	-
手术方式		0.976
腹腔镜	1
开腹	0.972（0.157~6.040）
ASA分级		0.402
1	1
2	0.521（0.208~1.301）
3	0.317（0.067~1.496）
4	0.846（0.102~7.036）
肿瘤部位		0.054		0.176
左半结肠	1		1
右半结肠	0.624（0.258~1.506）		0.806（0.296~2.196）
直肠	0.309（0.118~0.806）		0.390（0.135~1.130）
肿瘤大小（cm）		0.931
≤5	1
＞5	1.033（0.501~2.126）
肿瘤分化程度		0.746
未分化（或低分化/印戒细胞）	1
中分化（或高分化）	1.138（0.521~2.482）
手术切缘		0.357
阴性	1
阳性	0.352（0.038~3.247）
神经侵犯		0.173		0.137
否	1		1
是	0.571（0.255~1.279）		0.514（0.214~1.237）
脉管侵犯		0.991
否	1
是	1.005（0.421~2.396）
淋巴转移（AJCC 8th TNM分期）		0.991
N0	1
N1a	1.536（0.289~8.155）
N1b	1.063（0.401~2.816）
N1c	1.043（0.398~2.416）
N2a	1.024（0.265~3.956）
N2b	1.152（0.361~3.676）
浸润程度（AJCC 8th TNM分期）		0.205
T3	1
T4a	2.250（0.912~5.550）
T4b	1.125（0.444~2.849）
MMR阳性		0.417
否	1
是	1.548（0.539~4.440）

表4 123例局部进展期结直肠癌患者围手术期不良事件logistics分析

临床病理特征	单因素分析
临床病理特征	OR（95%CI）	P值	OR（95%CI）	P值
年龄（岁）		0.309
≤60	1
＞60	0.685（0.331~1.420）
性别		0.012		0.007
男	1		1
女	2.598（1.238~5.456）		3.280（1.355~7.939）
BMI（kg/m²）		0.032		0.011
＜18.5	1		1
18.5~24	0.189（0.054~0.663）		0.155（0.041~0.587）
＞24	0.731（0.323~1.655）		1.090（0.437~2.720）
查尔森合并症指数		0.416
0	1
1	2.113（0.851~5.244）
2	1.788（0.341~9.366）
≥3	-
手术方式		0.976
腹腔镜	1
开腹	0.972（0.157~6.040）
ASA分级		0.402
1	1
2	0.521（0.208~1.301）
3	0.317（0.067~1.496）
4	0.846（0.102~7.036）
肿瘤部位		0.054		0.176
左半结肠	1		1
右半结肠	0.624（0.258~1.506）		0.806（0.296~2.196）
直肠	0.309（0.118~0.806）		0.390（0.135~1.130）
肿瘤大小（cm）		0.931
≤5	1
＞5	1.033（0.501~2.126）
肿瘤分化程度		0.746
未分化（或低分化/印戒细胞）	1
中分化（或高分化）	1.138（0.521~2.482）
手术切缘		0.357
阴性	1
阳性	0.352（0.038~3.247）
神经侵犯		0.173		0.137
否	1		1
是	0.571（0.255~1.279）		0.514（0.214~1.237）
脉管侵犯		0.991
否	1
是	1.005（0.421~2.396）
淋巴转移（AJCC 8th TNM分期）		0.991
N0	1
N1a	1.536（0.289~8.155）
N1b	1.063（0.401~2.816）
N1c	1.043（0.398~2.416）
N2a	1.024（0.265~3.956）
N2b	1.152（0.361~3.676）
浸润程度（AJCC 8th TNM分期）		0.205
T3	1
T4a	2.250（0.912~5.550）
T4b	1.125（0.444~2.849）
MMR阳性		0.417
否	1
是	1.548（0.539~4.440）

[1]	Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424.
[2]	Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.
[3]	O'Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging[J]. J Natl Cancer Inst, 2004, 96 (19): 1420-1425.
[4]	Hompes D, Tiek J, Wolthuis A, et al. HIPEC in T4a colon cancer: a defendable treatment to improve oncologic outcome?[J]. Ann Oncol, 2012, 23(12): 3123-3129.
[5]	egelman J, Granath F, Holm T, et al. Incidence, prevalence and risk factors for peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer[J]. Br J Surg, 2012, 99(5): 699-705.
[6]	Stephens AD, Alderman R, Chang D, et al. Morbidity and mortality analysis of 200 treatments with cytoreductive surgery and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy using the coliseum technique[J]. Ann Surg Oncol, 1999, 6(8): 790-796.
[7]	Razenberg LG, van Gestel YR, Creemers GJ, et al. Trends in cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of synchronous peritoneal carcinomatosis of colorectal origin in the Netherlands[J]. Eur J Surg Oncol, 2015, 41(4): 466-471.
[8]	中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会, 广东省抗癌协会肿瘤热疗专业委员会. 中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2019版)[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(2): 89-96.
[9]	Bannay A, Chaignot C, Blotière PO, et al. The best use of the charlson comorbidity index with electronic health care database to predict mortality[J]. Med Care, 2016, 54(2): 188-194.
[10]	Weiser MR. AJCC 8th edition: colorectal cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2018, 25(6): 1454-1455.
[11]	NIH Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 5.0[R]. 2017.
[12]	Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2003, 21(20): 3737-3743.
[13]	Elias D, Lefevre JH, Chevalier J, et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(5): 681-685.
[14]	Klaver CEL, Wisselink DD, Punt CJA, et al. COLOPEC collaborators group. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): a multicentre, open-label, randomised trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019, 4(10): 761-770.
[15]	张日雄, 吴祖光, 李恩, 等. 进展期结直肠癌根治术后腹腔热灌注化疗联合全身化疗的临床相关性研究[J]. 岭南现代临床外科, 2017, 17(1): 39-42.
[16]	吴川清, 王点石, 李源, 等. 腹腔镜下结直肠癌根治术后早期腹腔热灌注化疗的安全性评价[J]. 中华普通外科杂志, 2020, 35(10): 810-811.
[17]	孙立峰, 丁克峰. 肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗(CRS/HIPEC)治疗结直肠癌腹膜转移的现状和进展[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2020, 9(2): 127-130.
[18]	Birgisson H, Enblad M, Artursson S, et al. Patients with colorectal peritoneal metastases and high peritoneal cancer index may benefit from cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J]. Eur J Surg Oncol, 2020, 46(12): 2283-2291.
[19]	Sugarbaker PH. Laboratory and clinical basis for hyperthermia as a component of intracavitary chemotherapy[J]. Int J Hyperthermia, 2007, 23(5): 431-442.
[20]	Hornung M, Werner JM, Schlitt HJ. Applications of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for metastatic colorectal cancer[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2017, 17(9): 841-850.
[21]	李晶,赵宝成,王振军. 加速康复外科理念下结直肠癌围手术期营养支持治疗[J]. 临床外科杂志, 2021, 29(7): 693-695.

[1]	康夏, 田浩, 钱进, 高源, 缪洪明, 齐晓伟. 骨织素抑制破骨细胞分化改善肿瘤骨转移中骨溶解的机制研究[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2023, 17(06): 329-339.
[2]	代莉, 邓恢伟, 郭华静, 黄芙蓉. 术中持续输注艾司氯胺酮对腹腔镜结直肠癌手术患者术后睡眠质量的影响[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2023, 17(06): 408-412.
[3]	王得晨, 杨康, 杨自杰, 归明彬, 屈莲平, 张小凤, 高峰. 结直肠癌微卫星稳定状态和程序性死亡、吲哚胺2,3-双加氧酶关系的研究进展[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2023, 17(06): 462-465.
[4]	唐旭, 韩冰, 刘威, 陈茹星. 结直肠癌根治术后隐匿性肝转移危险因素分析及预测模型构建[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 16-20.
[5]	张生军, 赵阿静, 李守博, 郝祥宏, 刘敏丽. 高糖通过HGF/c-met通路促进结直肠癌侵袭和迁移的实验研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 21-24.
[6]	李婷, 张琳. 血清脂肪酸代谢物及维生素D水平与结直肠癌发生的关系研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2023, 17(06): 661-665.
[7]	熊风, 林辉煌, 陈晓波. 铥激光在泌尿外科中的临床应用及研究进展[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2023, 17(05): 533-536.
[8]	彭永辉, 张文杰, 李炳根, 聂向阳, 吴凯, 杨六成. 单孔双针疝囊高位结扎术在儿童巨大腹股沟疝的临床应用[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(05): 566-569.
[9]	刘骏, 朱霁, 殷骏. 右美托咪定对腹股沟疝手术麻醉效果及安全性的影响[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(05): 570-573.
[10]	倪文凯, 齐翀, 许小丹, 周燮程, 殷庆章, 蔡元坤. 结直肠癌患者术后发生延迟性肠麻痹的影响因素分析[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(06): 484-489.
[11]	范小彧, 孙司正, 鄂一民, 喻春钊. 梗阻性左半结肠癌不同手术治疗方案的选择应用[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(06): 500-504.
[12]	关旭, 王锡山. 基于外科与免疫视角思考结直肠癌区域淋巴结处理的功与过[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(06): 448-452.
[13]	顾睿祈, 方洪生, 蔡国响. 循环肿瘤DNA检测在结直肠癌诊治中的应用与进展[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(06): 453-459.
[14]	梁文龙, 曹杰, 黄庆, 林泳, 黄红丽, 杨平, 李冠炜, 胡鹤. 信迪利单抗联合瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌的疗效与安全性分析[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(06): 409-413.
[15]	朴成林, 蓝炘, 司振铎, 冯健, 安峰铎, 李强, 谈明坤, 赵娜, 冷建军. 局部晚期右半结肠癌行结肠癌根治联合胰十二指肠切除术疗效分析：附5例报告[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(06): 666-670.

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Safety evaluation of preventive intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer after radical resection

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