26 280例结直肠癌患者MLH1和PMS2基因表达情况及临床病理特征的多中心回顾性研究

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2019.01.004

中华结直肠疾病电子杂志 ›› 2019, Vol. 08 ›› Issue (01) : 16 -22. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2019.01.004

所属专题：经典病例；文献；

论著

26 280例结直肠癌患者MLH1和PMS2基因表达情况及临床病理特征的多中心回顾性研究

张园园¹, 邹霜梅², 王振宁³, 韩方海⁴, 夏立建⁵, 张睿⁶, 俞金龙⁷, 乌新林⁸, 赵志勋⁹^,^†(

), 王锡山⁹^,^†(

)

^1. 100091　北京，医渡云（北京）技术有限公司医学部
^2. 100021　北京，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科
^3. 110072　沈阳，中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科
^4. 510120　广州，中山大学孙逸仙纪念医院胃肠外科
^5. 250014　济南，山东省千佛山医院普外科
^6. 110042　沈阳，辽宁省肿瘤医院结直肠外科
^7. 510280　广州，南方医科大学珠江医院普外科
^8. 010050　呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院胃肠外科
^9. 100021　北京，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科

收稿日期:2018-11-27 出版日期:2019-02-25
通信作者: 赵志勋, 王锡山
基金资助:
国家重点研发计划精准医学研究专项(No.2016YFC0905300); 国家自然科学基金面上项目(No.81572930); 中国医学科学院肿瘤医院学科带头人奖励基金(No.RC2016003); 中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(No.2016-I2M-1-001); 北京市科技计划(No.D171100002617004)

A multi-center retrospective study of MLH1 and PMS2 gene expression and clinicopathological features in 26 280 patients with colorectal cancer

Yuanyuan Zhang¹, Shuangmei Zou², Zhenning Wang³, Fanghai Han⁴, Lijian Xia⁵, Rui Zhang⁶, Jinlong Yu⁷, Xinlin Wu⁸, Zhixun Zhao⁹^,^†(), Xishan Wang⁹^,^†()

^1. Department of Medical, YiDucloud (Beijing) Technology Co., Ltd., Beijing 100091, China
^2. Department of Pathology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
^3. Department of Gastrointestinal Tumors Surgery, The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110072, China
^4. Department of Gastrointestinal Surgery, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Guangzhou 510120, China
^5. Department of General Surgery, ShanDong Provincial QianFoshan Hospital, Ji′nan 250014, China
^6. Department of Colorectal Surgery, LiaoNing Cancer Hospital & Institute, Shenyang 110042, China
^7. Department of General Surgery, ZhuJiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510280, China
^8. Department of Gastrointestinal Surgery, The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohehot 010050, China
^9. Department of Colorectal Surgery, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Received:2018-11-27 Published:2019-02-25
Corresponding author: Zhixun Zhao, Xishan Wang
About author:
Corresponding author: Zhao Zhixun, Email: Xunnna@qq.com;
Wang Xishan, Email: wxshan1208@126.com

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引用本文：

张园园, 邹霜梅, 王振宁, 韩方海, 夏立建, 张睿, 俞金龙, 乌新林, 赵志勋, 王锡山. 26 280例结直肠癌患者MLH1和PMS2基因表达情况及临床病理特征的多中心回顾性研究[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2019, 08(01): 16-22.

Yuanyuan Zhang, Shuangmei Zou, Zhenning Wang, Fanghai Han, Lijian Xia, Rui Zhang, Jinlong Yu, Xinlin Wu, Zhixun Zhao, Xishan Wang. A multi-center retrospective study of MLH1 and PMS2 gene expression and clinicopathological features in 26 280 patients with colorectal cancer[J/OL]. Chinese Journal of Colorectal Diseases(Electronic Edition), 2019, 08(01): 16-22.

目的

研究MLH1和PMS2蛋白表达情况与临床病理特征。

方法

本研究纳入2010年1月至2018年12月包括中国医学科学院肿瘤医院在内7家医院的结直肠癌数据平台的患者205 071人次，其中26 280例免疫组化信息和病例信息满足研究标准。分析MLH1和PMS2基因蛋白表达情况与患者发病年龄、性别、肿瘤大小、病理分期等因素的关系。

结果

MLH1缺失率4%，PMS2缺失率3.25%。两种蛋白表达缺失的患者男女比例差异存在统计学意义（均P<0.05），其发病年龄均小于正常表达组患者（均P<0.0001）。其第二原发癌的发病率也高于正常表达组（均P<0.0001）。MLH1和PMS2蛋白表达缺失的患者肿瘤最大径大于正常表达组（均P<0.0001），清扫淋巴结总数目也高于正常表达组（均P<0.0001）。此外，与正常组相比，MLH1表达缺失组呈现明显家族聚集倾向（P=0.001）。而在部位上，肿瘤部位发生在右半结肠的患者数据显示，MLH1和PMS2蛋白缺失的发生率高于蛋白表达正常组。肿瘤分期方面，MLH1和PMS2蛋白的T分期在表达缺失组与正常组差异具有统计学意义（均P<0.0001），M分期中，PMS2蛋白缺失患者的远处转移率低于正常组患者（P=0.0008）。

结论

MLH1与PMS2表达缺失的患者发病年龄更早，肿瘤体积大，右半结肠比例相对较高，第二原发癌的发生率更高，伴有更高的淋巴结清扫数目，且与病理分期存在密切关联。

关键词: 结直肠肿瘤, 错配修复基因, MLH1, PMS2, 多中心研究, 大数据平台

Objective

To study the expression of MLH1 and PMS2 proteins and the characteristics of clinicopathological features.

Methods

A total of 205 071 patients with colorectal cancer data from 7 hospitals including the Chinese Academy of Medical Sciences Cancer Hospital from January 2010 to December 2018 were included in the study. 26 280 immunohistochemical information and case information met the research criteria. The relationship between MLH1 and PMS2 gene protein expression and age, sex, tumor size, pathological stage and other factors were analyzed.

Results

The MLH1 deletion rate was 4%, and the PMS2 deletion rate was 3.25%. There was a statistically significant difference in the ratio of male to female in the two patients with loss of protein expression (both P<0.001), and the age of onset was smaller than that in the normal expression group (both P<0.001). The incidence of the second primary cancer was also higher than that of the normal expression group (both P<0.001). The maximal tumor diameter of patients with MLH1 and PMS2 protein expression was greater than that of the normal expression group (all P<0.001), and the total number of lymph nodes cleared was also higher than the normal expression group (both P<0.001). In addition, the MLH1 expression-deficient group showed a clear tendency to familial aggregation compared to the normal group (P=0.001). At the site, the incidence of MLH1 and PMS2 protein deletions in the right colon was higher than in the normal expression group. In terms of tumor stage, the T stage of MLH1 and PMS2 protein was significantly different between the expression loss group and the normal group (P<0.001). In the M stage, the distant metastasis rate of patients with PMS2 protein deletion was lower than that of the normal group (P<0.001).

Conclusion

Patients with loss of MLH1 and PMS2 expression have earlier onset age, larger tumor volume, higher proportion of right colon, higher incidence of second primary cancer, higher number of lymph node dissection, and pathological staging. There is a close correlation.

Key words: Colorectal neoplasms, Mismatch repair gene, MLH1, PMS2, Multicenter study, Big data platform

表1 患者的病理信息［例（%）］

项目		MLH1蛋白	PMS2蛋白
性别		?	?
?	男	584（55.75）	420（55.13）
?	女	464（44.25）	342（44.87）
年龄（岁，±s）		61.76±11.94	61.89±11.86
伴多原发癌（例，%）		?	?
?	是	12（1.12）	7（0.96）
?	否	1 037（98.88）	755（99.04）
病灶最长径（cm，±s）		5.84±2.46	5.90±2.55
T分期		?	?
?	T0	0（0）	0（0）
?	T1	65（6.18）	48（6.29）
?	T2	118（11.24）	78（10.24）
?	T3	471（44.94）	354（46.46）
?	T4	389（37.08）	276（36.22）
?	Tis	6（0.56）	6（0.79）
N分期		?	?
?	N0	638（60.82）	450（59.05）
?	N1	252（23.98）	168（22.05）
?	N2	159（15.20）	144（18.90）
M分期		?	?
?	M0	738（70.37）	561（73.68）
?	M1	311（29.63）	201（26.32）
TNM分期		?	?
?	0期	5（0.47）	5（0.66）
?	Ⅰ期	112（10.70）	91（11.92）
?	Ⅱ期	342（32.56）	237（31.13）
?	Ⅲ期	278（26.51）	227（29.79）
?	Ⅳ期	312（29.77）	202（26.49）
肿瘤家族史		?	?
?	是	208（19.81）	172（22.61）
?	否	841（80.19）	590（77.39）
肿瘤部位		?	?
?	直肠	487（46.46）	323（42.39）
?	右半结肠	291（27.78）	225（29.53）
?	左半结肠	270（25.76）	214（28.08）

表1 患者的病理信息［例（%）］

项目		MLH1蛋白	PMS2蛋白
性别		?	?
?	男	584（55.75）	420（55.13）
?	女	464（44.25）	342（44.87）
年龄（岁，±s）		61.76±11.94	61.89±11.86
伴多原发癌（例，%）		?	?
?	是	12（1.12）	7（0.96）
?	否	1 037（98.88）	755（99.04）
病灶最长径（cm，±s）		5.84±2.46	5.90±2.55
T分期		?	?
?	T0	0（0）	0（0）
?	T1	65（6.18）	48（6.29）
?	T2	118（11.24）	78（10.24）
?	T3	471（44.94）	354（46.46）
?	T4	389（37.08）	276（36.22）
?	Tis	6（0.56）	6（0.79）
N分期		?	?
?	N0	638（60.82）	450（59.05）
?	N1	252（23.98）	168（22.05）
?	N2	159（15.20）	144（18.90）
M分期		?	?
?	M0	738（70.37）	561（73.68）
?	M1	311（29.63）	201（26.32）
TNM分期		?	?
?	0期	5（0.47）	5（0.66）
?	Ⅰ期	112（10.70）	91（11.92）
?	Ⅱ期	342（32.56）	237（31.13）
?	Ⅲ期	278（26.51）	227（29.79）
?	Ⅳ期	312（29.77）	202（26.49）
肿瘤家族史		?	?
?	是	208（19.81）	172（22.61）
?	否	841（80.19）	590（77.39）
肿瘤部位		?	?
?	直肠	487（46.46）	323（42.39）
?	右半结肠	291（27.78）	225（29.53）
?	左半结肠	270（25.76）	214（28.08）

表2 MLH1蛋白表达情况对结直肠癌患者临床及病理特征的影响［例（%）］

项目		蛋白表达缺失（n=1 049）	蛋白表达正常（n=25 175）	χ²/t值	P值
性别		?	?	8.060	0.0045
?	男	584（55.75）	15 133（60.11）	?	?
?	女	464（44.25）	10 042（39.89）	?	?
年龄（岁，x±s）		61.76±11.94	61.82±11.8	4.350	<0.0001^a
伴第二原发癌（例，%）		?	?	60.309	<0.0001
?	是	12（1.12）	33（0.13）	?	?
?	否	1 037（98.88）	25 142（99.87）	?	?
病灶最长径（cm，x±s）		5.84±2.46	4.12±1.84	7.730	<0.0001^a
T分期		?	?	46.309	<0.0001
?	T0	0（0）	156（0.62）	?	?
?	T1	65（6.18）	1 098（4.36）	?	?
?	T2	118（11.24）	3 789（15.05）	?	?
?	T3	471（44.94）	9 471（37.62）	?	?
?	T4	389（37.08）	10 589（42.06）	?	?
?	Tis	6（0.56）	76（0.30）	?	?
N分期		?	?	0.133	0.9354
?	N0	638（60.82）	15 452（61.38）	?	?
?	N＋	381（39.18）	9 723（38.62）	?	?
M分期		?	?	2.854	0.0912
?	M0	738（70.37）	17 086（67.87）	?	?
?	M1	311（29.63）	8 089（32.13）	?	?
肿瘤家族史		?	?	11.605	0.001
?	是	208（19.81）	6 150（24.43）	?	?
?	否	841（80.19）	19 025（75.57）	?	?
肿瘤部位		?	?	6.047	0.049
?	直肠	487（46.46）	12 328（48.97）	?	?
?	右半结肠	291（27.78）	6 155（24.45）	?	?
?	左半结肠	270（25.76）	6 692（26.58）	?	?

表2 MLH1蛋白表达情况对结直肠癌患者临床及病理特征的影响［例（%）］

项目		蛋白表达缺失（n=1 049）	蛋白表达正常（n=25 175）	χ²/t值	P值
性别		?	?	8.060	0.0045
?	男	584（55.75）	15 133（60.11）	?	?
?	女	464（44.25）	10 042（39.89）	?	?
年龄（岁，x±s）		61.76±11.94	61.82±11.8	4.350	<0.0001^a
伴第二原发癌（例，%）		?	?	60.309	<0.0001
?	是	12（1.12）	33（0.13）	?	?
?	否	1 037（98.88）	25 142（99.87）	?	?
病灶最长径（cm，x±s）		5.84±2.46	4.12±1.84	7.730	<0.0001^a
T分期		?	?	46.309	<0.0001
?	T0	0（0）	156（0.62）	?	?
?	T1	65（6.18）	1 098（4.36）	?	?
?	T2	118（11.24）	3 789（15.05）	?	?
?	T3	471（44.94）	9 471（37.62）	?	?
?	T4	389（37.08）	10 589（42.06）	?	?
?	Tis	6（0.56）	76（0.30）	?	?
N分期		?	?	0.133	0.9354
?	N0	638（60.82）	15 452（61.38）	?	?
?	N＋	381（39.18）	9 723（38.62）	?	?
M分期		?	?	2.854	0.0912
?	M0	738（70.37）	17 086（67.87）	?	?
?	M1	311（29.63）	8 089（32.13）	?	?
肿瘤家族史		?	?	11.605	0.001
?	是	208（19.81）	6 150（24.43）	?	?
?	否	841（80.19）	19 025（75.57）	?	?
肿瘤部位		?	?	6.047	0.049
?	直肠	487（46.46）	12 328（48.97）	?	?
?	右半结肠	291（27.78）	6 155（24.45）	?	?
?	左半结肠	270（25.76）	6 692（26.58）	?	?

表3 PMS2蛋白表达情况对结直肠癌患者临床及病理特征的影响［例（%）］

项目		蛋白表达缺失（n=762）	蛋白表达正常（n=22 652）	χ²/t值	P值
性别		?	?	7.872	0.005
?	男	420（55.13）	13 632（60.18）	?	?
?	女	342（44.87）	9 020（39.82）	?	?
年龄（岁，x±s）		61.89±11.86	61.95±11.77	4.310	<0.0001^a
伴多原发癌（例，%）		?	?	26.790	<0.0001
?	是	7（0.96）	32（0.14）	?	?
?	否	755（99.04）	22 620（99.86）	?	?
病灶最长径（cm，x±s）		5.90±2.55	4.14±1.82	8.550	<0.0001^a
T分期		?	?	51.580	<0.0001
?	T0	0（0）	143（0.63）	?	?
?	T1	48（6.3）	963（4.25）	?	?
?	T2	78（10.24）	3 396（14.99）	?	?
?	T3	354（46.46）	8 424（37.19）	?	?
?	T4	276（36.22）	9 647（42.59）	?	?
?	Tis	6（0.79）	75（0.33）	?	?
N分期		?	?	1.694	0.193
?	N0	450（59.06）	13 906（61.39）	?	?
?	N＋	312（40.94）	8 746（38.61）	?	?
M分期		?	?	5.987	0.0008
?	M0	561（73.68）	15 376（67.88）	?	?
?	M1	201（26.32）	7 276（32.12）	?	?
肿瘤家族史		?	?	1.769	0.184
?	是	172（22.61）	5 591（24.68）	?	?
?	否	590（77.39）	17 061（75.32）	?	?
肿瘤部位		?	?	30.285	<0.0001
?	直肠	323（42.45）	10 279（45.38）	?	?
?	右结肠	225（29.5）	4 836（21.35）	?	?
?	左结肠	214（28.06）	7 539（33.28）	?	?

表3 PMS2蛋白表达情况对结直肠癌患者临床及病理特征的影响［例（%）］

项目		蛋白表达缺失（n=762）	蛋白表达正常（n=22 652）	χ²/t值	P值
性别		?	?	7.872	0.005
?	男	420（55.13）	13 632（60.18）	?	?
?	女	342（44.87）	9 020（39.82）	?	?
年龄（岁，x±s）		61.89±11.86	61.95±11.77	4.310	<0.0001^a
伴多原发癌（例，%）		?	?	26.790	<0.0001
?	是	7（0.96）	32（0.14）	?	?
?	否	755（99.04）	22 620（99.86）	?	?
病灶最长径（cm，x±s）		5.90±2.55	4.14±1.82	8.550	<0.0001^a
T分期		?	?	51.580	<0.0001
?	T0	0（0）	143（0.63）	?	?
?	T1	48（6.3）	963（4.25）	?	?
?	T2	78（10.24）	3 396（14.99）	?	?
?	T3	354（46.46）	8 424（37.19）	?	?
?	T4	276（36.22）	9 647（42.59）	?	?
?	Tis	6（0.79）	75（0.33）	?	?
N分期		?	?	1.694	0.193
?	N0	450（59.06）	13 906（61.39）	?	?
?	N＋	312（40.94）	8 746（38.61）	?	?
M分期		?	?	5.987	0.0008
?	M0	561（73.68）	15 376（67.88）	?	?
?	M1	201（26.32）	7 276（32.12）	?	?
肿瘤家族史		?	?	1.769	0.184
?	是	172（22.61）	5 591（24.68）	?	?
?	否	590（77.39）	17 061（75.32）	?	?
肿瘤部位		?	?	30.285	<0.0001
?	直肠	323（42.45）	10 279（45.38）	?	?
?	右结肠	225（29.5）	4 836（21.35）	?	?
?	左结肠	214（28.06）	7 539（33.28）	?	?

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A multi-center retrospective study of MLH1 and PMS2 gene expression and clinicopathological features in 26 280 patients with colorectal cancer

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