中国微卫星不稳定大肠癌患者临床病理特征分析

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2025.03.006

目的

探讨中国微卫星不稳定（MSI）大肠癌患者中散发性微卫星不稳定大肠癌与林奇综合征（LS）患者临床病理特征差异及预后。

方法

收集2015年1月至2017年12月中国医学科学院肿瘤医院确诊的338例连续MSI大肠癌术后病例，其中LS组105例，散发性MSI大肠癌组233例，回顾性分析其临床病理学特点。

结果

LS患者确诊年龄明显比散发性MSI大肠癌患者年龄小（t=4.179，P＜0.001），错配修复蛋白缺陷类型更倾向为3型（χ²=28.036，P＜0.001）或4型（χ²=4.325，P=0.038）。散发性MSI患者更容易发生启动子甲基化（χ²=22.388，P＜0.001）及BRAF突变（χ²=13.005，P＜0.001）。二组在组织学形态上差异无统计学意义，总生存期（χ²=1.053，P=0.305）与无进展生存期（χ²=0.008，P=0.928）的差异无统计学意义。高危组织学成分如微乳头及印戒细胞是MSI大肠癌患者无进展生存的显著独立预后因素（HR=4.075，P＜0.05）。

结论

LS与散发性MSI大肠癌的临床病理特征存在差异性，其对免疫治疗的反应性差异的分子机制需要进一步研究。

关键词: 结直肠肿瘤, 林奇综合征, 散发性微卫星不稳定大肠癌, 临床病理特征, 免疫治疗

Objective

Comparative analysis of clinicopathological characteristics and prognostic outcomes between sporadic microsatellite instability （MSI） colorectal cancer and Lynch Syndrome （LS）-associated cases in Chinese patients.

Methods

A total of 338 consecutive postoperative cases of MSI colorectal cancer diagnosed at the Cancer Hospital of the Chinese Academy of Medical Sciences from January 2015 to December 2017 were collected， including 105 cases of LS and 233 cases of sporadic MSI colorectal cancer. The clinicopathological characteristics were retrospectively analyzed， and relevant literature was reviewed.

Results

LS patients were significantly younger at the time of diagnosis compared to sporadic MSI colorectal cancer patients （t=4.179， P＜0.001）， and the type of mismatch repair protein deficiency tended to be more of type 3 （χ²=28.036， P＜0.001） or type 4 （χ²=4.325， P=0.038）. Sporadic MSI patients were more likely to experience promoter methylation （χ²=22.388， P＜0.001） and BRAF mutation （χ²=13.005， P＜0.001）.There was no significant difference in histological morphology between the two groups， and the differences in overall survival （χ²=1.053， P=0.305） and progress-free survival （χ²=0.008， P=0.928） were not statistically significant. High-risk histological components such as micropapillary and signet ring cells were significant independent prognostic factors for progress-free survival in MSI colorectal cancer patients （HR=4.075， P＜0.05）.

Conclusion

LS and sporadic MSI colorectal cancers display differences in clinicopathological characteristics， and the molecular mechanisms behind their varied responses to immunotherapy warrant further investigation.

Key words: Colorectal neoplasms, Lynch syndrome, Sporadic microsatellite instability colorectal cancer, Clinicopathological features, Immunotherapy

图1 MSI大肠癌的镜下形态。1A：LS在低倍镜下呈腺癌形态，伴黏液分泌，大量淋巴细胞在浸润前端聚集形成克罗恩样病变；1B：散发性MSI大肠癌在低倍镜下亦呈腺癌形态，伴黏液分泌，间质可见大量淋巴细胞浸润；1C：LS发生于已存在的绒毛管状腺瘤中；1D：散发性MSI大肠癌伴发锯齿状病变；1E：髓样癌形态的病例低倍镜下呈实性片状及梁状生长；1F：髓样癌形态的病例高倍镜下可见一致的中-大细胞边界不清，呈“合体样”，胞浆嗜酸；1G～1H：LS与散发性MSI大肠癌的肿瘤细胞均表现为核圆形至卵圆形，居中，核仁明显，胞浆中等嗜酸

图2 大肠癌dMMR分布示意图。2A：散发性MSI大肠癌dMMR分布；2B：LS大肠癌dMMR分布

表1 LS与散发性MSI大肠癌的临床病理特征总结［，例（%）］

特征	LS（n=105）	散发性MSI 大肠癌（n=233）	t/χ²值	P值
平均年龄（岁）	50.16±11.84	56.19±13.21	4.179	＜0.001
女性	28（26.7）	98（42.1）	7.335	0.007
近端结肠	53（50.5）	138（59.2）	2.256	0.133
Ⅲ期/ Ⅳ期	78（74.3）	155（66.5）	2.036	0.154
启动子甲基化	4（13.3）	79（61.2）	22.388	＜0.001
BRAF 突变	2（1.9）	34（15.22）	13.005	＜0.001
dMMR 1 型	38（36.2）	161（69.1）	32.375	＜0.001
dMMR 2 型	15（14.3）	30（12.9）	0.125	0.724
dMMR 3 型	40（38.1）	30（12.9）	28.036	＜0.001
dMMR 4 型	12（11.4）	12（5.1）	4.325	0.038
淋巴结转移	24（22.9）	66（28.3）	1.108	0.292
脉管瘤栓	24（22.9）	64（27.5）	0.799	0.371
神经侵犯	16（15.2）	59（25.3）	4.263	0.039
高危组织学形态	2（2.0）	16（6.7）	3.535	0.06

表1 LS与散发性MSI大肠癌的临床病理特征总结［，例（%）］

特征	LS（n=105）	散发性MSI 大肠癌（n=233）	t/χ²值	P值
平均年龄（岁）	50.16±11.84	56.19±13.21	4.179	＜0.001
女性	28（26.7）	98（42.1）	7.335	0.007
近端结肠	53（50.5）	138（59.2）	2.256	0.133
Ⅲ期/ Ⅳ期	78（74.3）	155（66.5）	2.036	0.154
启动子甲基化	4（13.3）	79（61.2）	22.388	＜0.001
BRAF 突变	2（1.9）	34（15.22）	13.005	＜0.001
dMMR 1 型	38（36.2）	161（69.1）	32.375	＜0.001
dMMR 2 型	15（14.3）	30（12.9）	0.125	0.724
dMMR 3 型	40（38.1）	30（12.9）	28.036	＜0.001
dMMR 4 型	12（11.4）	12（5.1）	4.325	0.038
淋巴结转移	24（22.9）	66（28.3）	1.108	0.292
脉管瘤栓	24（22.9）	64（27.5）	0.799	0.371
神经侵犯	16（15.2）	59（25.3）	4.263	0.039
高危组织学形态	2（2.0）	16（6.7）	3.535	0.06

图3 Kaplan-Meier生存分析曲线。3A：总生存期；3B：无进展生存期

表2 MSI大肠癌临床病理特征与总生存期Cox回归分析

临床病理特征	单因素分析			多因素分析
临床病理特征	风险比（HR）	95% 置信区间（CI）	P值	风险比（HR）	95% 置信区间（CI）	P值
年龄	1.020	0.983～1.059	0.293
性别（男性 vs. 女性）	0.480	0.177～1.306	0.151
LS（是 vs. 否）	0.613	0.202～1.863	0.388
肿瘤位置（远端 vs. 近端）	1.507	0.154～4.100	0.422
TNM 分期（Ⅲ / Ⅳ vs. Ⅰ / Ⅱ）	4.357	1.557～12.190	＜0.05	1.177	0.187～7.391	0.862
启动子甲基化（有 vs. 无）	1.500	0.358～6.275	0.579
BRAF 突变（有 vs. 无）	1.007	0.231～4.381	0.993
dMMR 1 型	1.139	0.449～2.886	0.784
dMMR 2 型	0.731	0.212～2.526	0.620
dMMR 3 型	1.328	0.384～4.588	0.654
dMMR 4 型	0.710	0.163～3.090	0.648
高危组织学形态（有 vs. 无）	3.912	1.130～13.537	＜0.05	2.726	0.746～9.962	0.129
淋巴结转移（有 vs. 无）	4.621	1.790～11.925	＜0.05	2.703	0.391～18.700	0.314
脉管瘤栓（有 vs. 无）	2.547	1.005～6.454	＜0.05	1.578	0.538～4.626	0.406
神经侵犯（有 vs. 无）	1.891	0.710～5.039	0.203

表2 MSI大肠癌临床病理特征与总生存期Cox回归分析

临床病理特征	单因素分析			多因素分析
临床病理特征	风险比（HR）	95% 置信区间（CI）	P值	风险比（HR）	95% 置信区间（CI）	P值
年龄	1.020	0.983～1.059	0.293
性别（男性 vs. 女性）	0.480	0.177～1.306	0.151
LS（是 vs. 否）	0.613	0.202～1.863	0.388
肿瘤位置（远端 vs. 近端）	1.507	0.154～4.100	0.422
TNM 分期（Ⅲ / Ⅳ vs. Ⅰ / Ⅱ）	4.357	1.557～12.190	＜0.05	1.177	0.187～7.391	0.862
启动子甲基化（有 vs. 无）	1.500	0.358～6.275	0.579
BRAF 突变（有 vs. 无）	1.007	0.231～4.381	0.993
dMMR 1 型	1.139	0.449～2.886	0.784
dMMR 2 型	0.731	0.212～2.526	0.620
dMMR 3 型	1.328	0.384～4.588	0.654
dMMR 4 型	0.710	0.163～3.090	0.648
高危组织学形态（有 vs. 无）	3.912	1.130～13.537	＜0.05	2.726	0.746～9.962	0.129
淋巴结转移（有 vs. 无）	4.621	1.790～11.925	＜0.05	2.703	0.391～18.700	0.314
脉管瘤栓（有 vs. 无）	2.547	1.005～6.454	＜0.05	1.578	0.538～4.626	0.406
神经侵犯（有 vs. 无）	1.891	0.710～5.039	0.203

表3 MSI大肠癌临床病理特征与无进展生存期Cox回归分析

临床病理特征	单因素分析			多因素分析
临床病理特征	风险比（HR）	95% 置信区间（CI）	P值	风险比（HR）	95% 置信区间（CI）	P值
年龄	1.001	0.976～1.027	0.937
性别（男性 vs. 女性）	1.170	0.585～2.340	0.657
LS（是 vs. 否）	0.938	0.462～1.907	0.860
肿瘤位置（远端 vs. 近端）	0.745	0.380～1.460	0.391
TNM 分期（Ⅲ / Ⅳ vs. Ⅰ / Ⅱ）	3.149	1.614～6.141	＜0.05	1.280	0.359～4.562	0.704
启动子甲基化（有 vs. 无）	1.346	0.519～3.487	0.541
BRAF 突变（有 vs. 无）	0.691	0.212～2.255	0.540
dMMR 1 型	0.885	0.453～1.730	0.721
dMMR 2 型	1.160	0.410～3.282	0.780
dMMR 3 型	1.137	0.498～2.596	0.761
dMMR 4 型	0.998	0.306～3.255	0.998
高危组织学形态（有 vs. 无）	5.183	2.266～11.858	＜0.05	4.075	1.736～9.570	＜0.05*
淋巴结转移（有 vs. 无）	4.105	2.124～7.935	＜0.05	2.745	0.759～9.923	0.124
脉管瘤栓（有 vs. 无）	1.925	0.975～3.800	0.059
神经侵犯（有 vs. 无）	1.507	0.726～3.125	0.271

表3 MSI大肠癌临床病理特征与无进展生存期Cox回归分析

临床病理特征	单因素分析			多因素分析
临床病理特征	风险比（HR）	95% 置信区间（CI）	P值	风险比（HR）	95% 置信区间（CI）	P值
年龄	1.001	0.976～1.027	0.937
性别（男性 vs. 女性）	1.170	0.585～2.340	0.657
LS（是 vs. 否）	0.938	0.462～1.907	0.860
肿瘤位置（远端 vs. 近端）	0.745	0.380～1.460	0.391
TNM 分期（Ⅲ / Ⅳ vs. Ⅰ / Ⅱ）	3.149	1.614～6.141	＜0.05	1.280	0.359～4.562	0.704
启动子甲基化（有 vs. 无）	1.346	0.519～3.487	0.541
BRAF 突变（有 vs. 无）	0.691	0.212～2.255	0.540
dMMR 1 型	0.885	0.453～1.730	0.721
dMMR 2 型	1.160	0.410～3.282	0.780
dMMR 3 型	1.137	0.498～2.596	0.761
dMMR 4 型	0.998	0.306～3.255	0.998
高危组织学形态（有 vs. 无）	5.183	2.266～11.858	＜0.05	4.075	1.736～9.570	＜0.05*
淋巴结转移（有 vs. 无）	4.105	2.124～7.935	＜0.05	2.745	0.759～9.923	0.124
脉管瘤栓（有 vs. 无）	1.925	0.975～3.800	0.059
神经侵犯（有 vs. 无）	1.507	0.726～3.125	0.271

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Analysis of clinical and pathological characteristics of microsatellite instability colorectal cancer in Chinese patients

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